Equipe 1 : Neurotransmission et signalisation (Girault / Hervé)

Neurotransmission et signalisation

Présentation de l'équipe Girault / Hervé

Cette équipe étudie les mécanismes de signalisation dans les neurones. Elle fait partie de l'ENP et du labex Bio-Psy.

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Contexte scientifique

Notre objectif est d'identifier les mécanismes de signalisation intracellulaire qui sous-tendent les changements comportementaux de longue durée. La capacité du système nerveux de s'adapter à un environnement variable dépend de la modulation et de la plasticité des synapses entre ces neurones, qui est régulée par leur activité et par de multiples neuromodulateurs. Les changements durables font aussi intervenir des modifications morphologiques et des variations de traduction de protéines et de transcription de gènes. Les voies de signalisation intracellulaires essentielles pour ces adaptations comprennent la régulation de la phosphorylation des protéines.

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Notre principal modèle d'étude est le striatum qui joue un rôle essentiel dans le contrôle des mouvements, la motivation, la formation des habitudes et la mémoire procédurale. Le striatum est la structure d'entrée des ganglions de la base, un ensemble de boucles neuronales complexes dont une fonction proposée est la sélection de l'action. Les neurones principaux du striatum sont les neurones GABAergiques de taille moyenne (medium-size spiny neurons) qui intègrent les informations sensorimotrices des fibres glutamatergiques venant du cortex cérébral cortex et du thalamus, avec l'erreur de prédiction de récompense fournie par les afférences dopaminergiques.

La dopamine contrôle le fonctionnement des neurones striataux et leur plasticité à long terme, contribuant ainsi à l'apprentissage par renforcement. Les drogues addictives détournent ces processus normaux en augmentant directement la dopamine extracellulaire. La dopamine est aussi nécessaire à l'initiation et la réalisation des mouvements. Son absence est responsable de la maladie de Parkinson.

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Résultats et projets en cours

Le travail de l'équipe a contribué à l'identification des voies de signalisation activées par les récepteurs de la dopamine et d'autres neurotransmetteurs. Ces voies font intervenir la protéine G(alpha)olf, les protéines kinases PKA (activée par l'AMPc) et ERK (extracellular signal-regulated kinase), ainsi que la régulation de la protéine phosphatase 1 par la DARPP-32 (dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein, 32 kDa). L'équipe a identifié certaines cibles fonctionnellement importantes de ces voies de signalisation, notamment dans le noyau et mis en évidence les multiples différences de signalisation entre les deux populations principales de neurones de sortie du striatum, striatonigraux (exprimant le récepteur D1) et striatopallidaux (récepteur D2). Ces voies de signalisation contribuent aux effets durables des drogues addictives, à l'apparition des mouvements anormaux (dyskinésies) induits par la L-DOPA, et aux effets des médicaments antipsychotiques.

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L'équipe étudie aussi le rôle et la régulation des tyrosines kinases non récepteurs FAK (focal adhesion kinase) et Pyk2. Elle a récemment clarifié les mécanismes moléculaires d'activation de FAK et de la translocation nucléaire de Pyk2.

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Les travaux en cours portent sur la signalisation depuis les synapses vers le noyau en utilisant la souris comme modèle. L'équipe étudie la dynamique de ces réponses dans des neurones vivants par imagerie confocale et multiphoton de biosenseurs. Elle caractérise les réponses nucléaires, en particulier les régulations transcriptionnelles et épigénétiques dans des populations cellulaires identifiées du striatum. L'équipe étudie aussi les mécanismes moléculaires sous-tendant les dyskinésies induites par la L-DOPA et la dystonie primaire par déficience en Golf.

Composition

Responsables d'équipe : Jean-Antoine Girault (DRE Inserm) et Denis Hervé (DR2 Inserm)

  • Nicolas Gervasi, CR2 Inserm
  • Gress Kadaré, MCU UPMC
  • Sophie Longueville, AI INSERM
  • Lieng Taing, IR (CDD)
  • Assunta Pelosi, Post-doctorante
  • Albert Giralt, Post-doctorant
  • Yuki Nakamura, Post-doctorant
  • Louise-Laure Mariani, Doctorante UPMC
  • Enrica Montalban, Doctorante UPMC
  • Benoît de Pins, Doctorant

Anciens membres récents de l'équipe :

  • Cristina Alcácer Fernández-Coronado, post-doc, Lund University, Sweden
  • Karen Brami-Cherrier, Post-doc, University of California at Irvine, USA
  • Damien Carrel, MCU Paris-Descartes
  • Renata Coura, Post-doctorante
  • Olivia Engmann, Post-doc USA
  • Camille Faure, Post-doc, Institut Cochin
  • Emmanuelle Jordi, Paris, Bio-Tech
  • Lucile Marion-Poll, Doctorante UPMC
  • Matthieu Maroteaux, Post-doc, New Orleans, USA
  • Vincent Pascoli, Post-doc, University of Geneva, Switzerland
  • Marie-Josèphe Salles, Paris

Principales collaborations actuelles

En France :

  • Jocelyne Caboche, CNRS and UPMC UMR 7102, Paris
  • Jean-Christophe Corvol, ICM, Paris
  • Jacques Hugon, Inserm Lariboisière, Paris
  • Emmanuel Valjent, IGF, Inserm CNRS Montpellier

Internationales :

  • Stefan Arold, KAUST, Arabie Saoudite
  • Paul Greengard, The Rockefeller University, New York, NY USA
  • Angus C. Nairn, Yale University, New Haven, CT, USA

Projets

Notre but principal est de poursuivre l'identification des voies de signalisation normalement actives dans le striatum par l'apprentissage par renforcement et conduisant à des modifications comportementales durables. Nous essayons de caractériser les dérégulations de ces voies en réponses aux drogues toxicomanogènes et à la L-DOPA dans des modèles de maladie de Parkinson.

Nous étudions les propriétés moléculaires de certaines enzymes de signalisation et les mécanismes de transfert d'information entre le cytoplasme et le noyau.

Nous utilisons une combinaison d'approches expérimentales allant de la biochimie et de la génétique moléculaire à l'étude du comportement en passant par l'anatomie fonctionnelle.

Les recherches poursuivies par l'équipe permettent de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de maladies qui touchent les ganglions de la base, en particulier la maladie de Parkinson et la toxicomanie. Elles permettent de proposer de nouvelles approches thérapeutiques dans ces affections et de mieux comprendre les mécanismes d'action des neuroleptiques ou de la L-DOPA. Ces recherches ont aussi des applications plus générales, en particulier dans le domaine du cancer, du fait de l'implication des mêmes voies de signalisation dans le contrôle de nombreuses propriétés cellulaires.

Financements

Le travail de l'équipe est actuellement soutenu financièrement par l'Inserm, l'Agence Nationale de la Recherche (ANR) et l'université Pierre et Marie Curie (UPMC). Jean-Antoine Girault a obtenu en 2010 un Advanced Investigator Grant du Conseil européen de la recherche (ERC). L'équipe participe au programme européen SynSys qui a pour but d'appliquer les méthodes de la biologie des systèmes à l'étude des synapses normales et pathologiques et au réseau Marie Curie NPlast. L'équipe a aussi été aidée par la Fondation pour la recherche médicale (FRM) et la Fondation pour la recherche sur le cerveau (FRC).

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