Equipe 5 : Signalisation de la sérotonine dans la plasticité et la pathologie (Maroteaux)

Signalisation de la sérotonine dans la plasticité et la pathologie

Présentation

 Intérêts principaux

La sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) peut réguler des fonctions morphogénétiques, y compris différentiation neuronale, croissance axonale ou plasticité synaptique. La sérotonine a été décrite comme modulateur de nombreuses fonctions physiologiques dans et en dehors du système nerveux central. Elle participe à la régulation de nombreuses pathologies cardiovasculaires et psychiatrique. Il y a plus de 20 ans, notre groupe a montré que certaines actions morphogénétique de la sérotonine étaient contrôlées par des récepteurs 5-HT2. Par une combinaison d'inactivation génétique et pharmacologique, nous avons décrit des fonctions de la sérotonine via le récepteur 5-HT2B (i) dans le développement cardiaque puis dans l'hypertrophie cardiaque adulte, (ii) dans la pathogenèse de l'hypertension pulmonaire and (iii) dans les valvulopathies. Ces investigations fonctionnelles du rôle développemental /physiologique de la sérotonine sont actuellement complétées et étendues par des approches de génétique moléculaires de physiopathologie, de comportement, et de pharmacologie avec un intérêt plus particulier pour les maladies psychiatriques.


Notre groupe est intéressé par le contrôle de la plasticité dans le système nerveux adulte et ses altérations pathologiques et pharmacologiques. Après l'étude des fonctions de la sérotonine et du rôle de ce neuromodulateur dans le système cardio-vasculaire, nous avons déplacé notre intérêt dans la caractérisation de sa fonction dans le cerveau normal et pathologique. Au cours des dernières années, notre groupe de recherche a démontré avec succès un rôle insoupçonné du récepteur 5-HT2B dans le système nerveux. Nous avons participé à un effort collaboratif visant à démontrer que des SNPs perte de fonction dans le gène du récepteur 5-HT2B étaient associés à des maladies psychiatriques marquées par une forte impulsivité et les comportements suicidaires chez les humains. Nous avons montré que les souris HTR2B-/- présentent également des comportements impulsifs. Ces récepteurs contribuent aux effets comportementaux et physiologiques de dérivés de l'amphétamine (MDMA-ecstasy) et libérateurs de 5-HT. Nous avons ensuite mis en évidence la nécessité de ce récepteur pour les effets antidépresseurs ISRS comme qu'autorécepteur sérotoninergique positif.


Le tonus sérotoninergique contribue à réguler la balance entre inhibition et désinhibition comportementale. La sérotonine interagit avec la dopamine dans des processus neuronaux apparemment opposés, modulant à la fois les actions impulsives et compulsives par des voies encore mal identifiées. Une fonction centrale de la sérotonine serait d'être un maillon critique de l'inhibition comportementale et du contrôle de l'impulsivité ainsi que des comportements agressifs. Un glissement de l'impulsivité à la compulsivité est classiquement associé lors du développement des comportements d'addiction. Les troubles psychiatriques tels que le trouble obsessionnel compulsif, l'hyperactivité et les déficits de l'attention, les comportements antisociaux et les comportements addictifs sont tous caractérisés par des changements ou des anomalies dans le contrôle de l'impulsivité mettent en jeu également une contribution importante de la dopamine.


Une infection périphérique entraine un comportement de maladie ressemblant à un état dépressif transitoire. En parallèle, les microglies (macrophages du cerveau) sont activées et sécrètent des médiateurs de l'inflammation. Des études récentes ont mis en évidence des liens entre activation microgliale et pathologies psychiatriques, notamment la dépression. Cependant, le rôle des microglies dans le contrôle du comportement n'est pas établi, et on ignore comment l'activation microgliale est modulée dans ces pathologies. Enfin, bien que de nombreuses études cliniques suggèrent des liens entre inflammation et troubles psychiatriques, on manque de marqueurs spécifiques pour catégoriser les patients en fonction de leur état inflammatoire. Dans l'équipe nous avons mis en évidence que les microglies exprimaient un des récepteurs à la sérotonine, 5-HT2B, codé par le gène Htr2b. Ce récepteur est aussi exprimé dans les neurones du tronc cérébral qui produisent la sérotonine. Une collaboration récente de l'équipe a montré l'implication de ce récepteur dans la survie des microglies dans un modèle de sclérose latérale amyotrophique. D'autre part, nos données non publiées montrent que les souris invalidées pour le gène Htr2b ont un comportement de maladie exacerbé et prolongé. L'invalidation de Htr2b dans les microglies uniquement reproduit ce phénotype, démontrant le rôle des microglies. Le récepteur 5-HT2B module différentiellement l'expression de marqueurs de l'inflammation dans le cerveau, après une inflammation périphérique, suggérant un rôle protecteur de ce récepteur contre une neuroinflammation excessive. Nous proposons donc que l'interaction sérotonine-microglie contrôle la neuroinflammation et le comportement de maladie, et qu'une dérégulation de cette voie soit impliquée dans certains troubles psychiatriques.
Nous nous proposons maintenant de déterminer le lien entre les systèmes sérotoninergiques et dopaminergique en relation avec l'impulsivité, la compulsivité et l'addiction et d'identifier les bases cellulaires de ces actions (neurones dopaminergiques et/ou sérotoninergiques et/ou microglie).

Questions posées

 Au cours de ces dernières années, nous avons progressé dans la compréhension des mécanismes moléculaires initiés par l'activation des récepteurs 5 HT2B grâce à des modèles cellulaires et de souris transgéniques.


• Rôle des présynaptiques des récepteurs 5-HT2B dans la régulation positive des neurones à la sérotonine: contribution à l'anxiété et la dépression? L'inactivation génétique ou pharmacologique de ce récepteur élimine les effets comportementaux et neurogéniques des antidépresseurs ISRS, impliquant clairement les récepteurs 5-HT2B présynaptiques dans l'homéostasie sérotoninergique. Le récepteur 5-HT2B apparaît donc comme un modulateur positif de l'activité sérotoninergique et son étude peut, ainsi, donner des indices à la recherche de nouvelles cibles dans le développement d'antidépresseurs.


• Rôle de post-synaptique récepteur 5-HT2B dans les réponses des neurones dopaminergiques: un lien entre l'impulsivité et la toxicomanie? Des données récentes indiquent que les haplotypes des récepteurs 5-HT2B, qui correspondent à une expression faible du récepteur, ségrégent avec l'abus de cocaïne. Ces résultats confirment de nouveau chez les humains que cette inactivation du récepteur favorise les comportements addictifs chez les souris. Ces premiers résultats sont la base de notre étude sur l'importance des récepteurs 5-HT2B dans la dépendance.


• Rôle du récepteur 5-HT2B dans la neuro-inflammation: la microglie nouvelle cibles du système sérotoninergique dans les troubles psychiatriques? La récente découverte dans notre laboratoire de l'expression du récepteur 5-HT2B par la microglie, soutient l'hypothèse que la microglie pourraient interagir avec le système sérotoninergique pour réguler les réponses centrales à l'inflammation périphérique chez l'adulte, et certaines étapes du développement du cerveau, qui seront évalués pendant le travail proposé.

Ensemble, ces études devraient permettre de déterminer le lien entre l'impulsivité / addiction / psychose, et les voies pertinentes, (la dopamine et/ou la sérotonine, les neurones et/ou les cellules microgliales) et de contribuer ainsi à définir précisément le rôle de la 5-HT2B récepteurs dans le contrôle des taux de sérotonine et / ou de dopamine dans l'activité de ces neurones ou dans l'action trophique de la microglie.

Composition de l'équipe

Responsable d'équipe : Luc Maroteaux, DR1 CNRS, (Doctorat Univ. Strasbourg)

  • Anne Roumier, MCU UPMC
  • Catherine Béchade, CR1 INSERM
  • Imane Moutkine, IE INSERM
  • Ivana d'Andrea, postdoc
  • Emily Quentin, Doctorante UPMC

Anciens membres de l'équipe :

  • Pothitos Pitychoutis, Post-doctorant INSERM (PhD Athens, Greece)
  • Silvina Diaz, postdoc DIM STEM (PhD Buenos-Aires Argentina)
  • Stéphane Doly, postdoc (Doctorat UPMC, Paris)
  • Sarah Rogan, MD-PhD student, Univ. North Carolina, Bourse Chateaubriand
  • Arnaud Belmer, Doctorant UPMC
  • Sophie Mahieu, postdoc INSERM
  • Marta Kolodziejczak, Doctorante UPMC
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